贵州中医药大学基础医学院唐嫣 白虎，贵州 贵阳
收稿日历：2023年3月26日；托福日历：2023年4月21日；发布日历：2023年4月28日
纲要
丁香为桃金娘科植物丁香的干燥花蕾，有抗炎、抗氧化、抗菌、杀虫、镇痛和抗肿瘤等多种生物学活性，但是中药丁香看成一种香料，暴知道对机体绿色和无毒反作用的效力，更是当代肿瘤商议的热门药物之一，因此丁香看成新的抗肿瘤的药物有着格外高的潜在的商议价值，丁香及丁香灵验因素对乳腺癌、结直肠癌、玄色素瘤、宫颈癌、胃癌和肺癌等有着彰着的抗肿瘤作用，商议标明，丁香及丁香灵验因素不错通过多种途平直接或转折扼制肿瘤细胞助长和指令着肿瘤细胞的凋一火。本文综述了近几年来国表里文件，对丁香及丁香灵验因素的抗肿瘤作用进行了综述。
关节词
丁香，丁香酚，抗肿瘤
Research Progress on Antitumor Effects of Active Components of Clove
Zhenwei Qin， Dezhong Liao*
School of Basic Medicine， Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang Guizhou
Received: Mar. 26th， 2023; accepted: Apr. 21st， 2023; published: Apr. 28th， 2023
ABSTRACT
Clove is the dried flower bud of myrtiaceae plant clove， which has various biological activities such as anti-inflammatory， antioxidant， antibacterial， insecticidal， analgesic and anti-tumor. However， as a kind of fragrance， clove， a traditional Chinese medicine， has shown its green effect and non-toxic side effects on the body， and is one of the hot drugs in modern tumor research. Therefore， as a new anti-tumor drug， clove has very high potential research value. Clove and its active components have obvious anti-tumor effects on breast cancer， colorectal cancer， melanoma， cervical cancer， gastric cancer and lung cancer， etc. Studies have shown that clove and its active components can directly or indirectly inhibit the growth of tumor cells and induce the apoptosis of tumor cells through a variety of ways. This paper reviews the literature at home and abroad in recent years， and reviews the antitumor effects of clove and its active components.
Keywords:Clove， Eugenol， Antitumor
Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.
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1. 小序
在畴昔二十年里，跟着东谈主口和老龄化的加重，癌症依然成为全天下范围内的一个众人健康问题，2020年全球有1929万新的癌症病例和995万癌症升天病例，中国占全球新会诊病例的24%，占全球癌症联系升天病例的30% [1] [2] 。因此跟着癌症的发病率和升天率的增多，中国在癌症放弃和防患方面正靠近着前所未有的挑战。
2. 中医学对肿瘤的意志
在中医的商议中，将肿瘤归于症瘕、积蓄的畛域 [3] ，左证中医表面，癌症是由体魄的内源性生理条目和外源性致病因素之间的抗争衡引起的，体魄的里面景况在癌症的发病中起着主导作用，只消当体魄自己的看守系统失效时，各式因素身手诱发癌症，用中医的话讲，这些因素包括毒，热和血瘀，它们在东谈主们胡闹的时候，莫得力量相背的情况下进行纰谬 [4] ，中医以为癌症是一种系统性疾病，与悉数这个词体魄的状态关联。在诊疗疾病的经过中合座不雅念贯一稔悉数这个词中医的念念想，癌症亦然体魄处分致病因素身手崩溃的发扬，而不是细胞或器官的局部疾病。因此，中医的诊疗理念和计策强调对悉数这个词体魄进行合座调整和改善，而不是切除肿瘤块或杀死癌细胞，最近的商议标明，中医中药在肿瘤诊疗中暴知道低毒性、无彰着反作用的有利效力 [5] ，中医药依然成为一种新的诊疗癌症的计策。
丁香为桃金娘科植物丁香的干燥花蕾，别名公丁香、丁子香，呈研棒状，长1~2 cm，呈红棕色或棕褐色，入水即千里，富油性，始载于《药性赋》，味辛，性温，归脾、胃和肾经，既是一种药食两用的中草药，又是一种名贵的香料。主要产于印度尼西亚、尼马来西亚等地，是我国入口“南药”之一，在我国的使用依然有很长的历史，具有温中降逆，散寒止痛，温肾助阳的功效，可诊疗脾胃虚寒，呃逆吐泻，亲信冷痛，肾虚阳痿等症。《本草汇》中纪录丁香气雄而善行，上可达心肺“疗胸痹”下可入肝肾“疗肾气，奔豚气，阴痛，壮阳暖腰膝”。当代药理商议标明丁香在抗炎 [6] 、抗病毒 [7] 、抗菌 [8] 、杀虫 [9] 、抗氧化 [10] 、镇痛 [11] 和抗肿瘤 [12] 等方面均有作用。丁香含有多种活性化学因素依然被阐明是酚类分子和黄酮类化合物的主要起首，如丁香酚，黄酮类、氢化丁香酸、槲皮素、山奈酚，以及阿魏酸、咖啡酸、鞣花酸和水杨酸等酚类酸 [13] ，但是丁香含有的主要化学因素丁香酚也在多种肿瘤中体现出抗肿瘤和防患肿瘤的特质 [14] [15] [16] ，本文在系统查阅国表里联系文件的基础上，对其中的抗肿瘤的药理作用进行了追念，为今后丁香灵验因素的商议和癌症的诊疗提供更多参考。
3. 丁香抗肿瘤作用
3.1. 乳腺癌
乳腺癌是形周到天下女性升天的主要原因，其发病率和升天率仍然在飞腾 [17] ，大多数的乳腺癌都包含浸润型，依然超出了导管和腺体的范围，插足周围组织和淋凑趣。因此早期的会诊不错提升患者的生涯率 [18] 。领先，有商议标明通过BSLT本质和MTT本质，丁香对乳腺癌的MCF-7细胞系有着彰着的助长扼制作用 [19] ，另一项商议也标明丁香处分后的MCF-7细胞凋一火时伴跟着ROS的产生和DNA毁伤，随后又激活DNA开辟机制，包括ATM、HA2.X和SMC1卵白的磷酸化以及P53的激活。此外还发现，丁香处分导致MAPK信号(Erk， JNK， p38 MAPK)和Akt的磷酸化 [20] ，更道理的是，丁香外用可灵验缓解或扼制乳腺癌前病变，通过阻断HER2/PI3KAKT信号阶梯指令MCF-10A细胞凋一火和使细胞周期S期进攻，从而缩短HER2卵白表 [21] 。有些学者也发现丁香索求物处分后的MCF-7细胞细胞周期也进攻在S期，同期通过线粒体凋一火阶梯而导致细胞的凋一火，在动物体内也发现丁香索求物呈剂量依赖性扼制大鼠乳腺癌发生 [22] 。Al-Sharif等东谈主发现，4 µM丁香酚不错扼制ER阴性和ER阳性乳腺癌细胞的增殖 [23] 也可通过靶向caspase阶梯和指令自噬细胞升天而透露作用 [24] 。另一项商议标明，丁香酚处分后暴知道扼制迁徙的作用，它主要通过减少MDA-MB-231乳腺癌细胞的侵袭和迁徙来缩短MMP-2和MMP-9的抒发 [25] ，但是更有学者商议发现丁香索求物与FMSP纳米粒子集中使用缩短乳腺癌细胞的存活率和细胞的增殖，同期也促进乳腺癌细胞的凋一火 [26] 。由此可见，丁香对乳腺癌的诊疗有着多种阶梯，可防患体内乳腺癌的发生及扼制乳腺癌的增殖和迁徙，也可通过线粒体阶梯促进细胞的凋一火，因此关于丁香诊疗乳腺癌的机制有待更进一步的商议。
3.2. 结直肠癌
结直肠癌是天下上第四大癌症升天的原因 [27] ，占全天下每年会诊出的悉数癌症和与癌症关联的升天东谈主数的大要10%。大多数的结直肠癌是额外的隐窝初始，演变为息肉，并最终发展为结直肠癌，它的发病机制是改变肿瘤扼制基因的失活并激活了癌基因关联 [28] ，天然也与多种遗传和表不雅遗传联系。Darina Slame nová等东谈主的商议发现丁香酚有彰着的解放基根除活性，发扬出抗氧化身手，也通过细胞毒性本质和彗星本质检测丁香酚对caco-2的作用，结果暴露丁香酚对caco-2具有较强的细胞毒性从而扼制细胞增殖，指令细胞凋一火与形式学变化和DNA碎屑关联的设施性细胞升天密切联系，进一步商议还发现，丁香酚还可指令caco-2细胞系出现DNA毁伤 [29] 。Li Cong等商议发现丁香索求物不错扼制HT-29细胞助长和集落形成，并在体内也发扬出有扼制肿瘤助长的作用，也通过AMPK/ULK阶梯指令的HT-29细胞的自噬的表情，从而体现出丁香索求物抗肿瘤的特质 [30] 。道理的是，Islam M. El-Garawani报谈了一项商议，将丁香油与茴香搀杂使用在caco-2细胞系中，会导致细胞周期S期进攻，也会指令细胞凋一火出现一些细胞凋一火的特征和形式的改变和出现了使齐全的DNA片断化 [31] ，因此推测丁香在Caco-2细胞中可能使细胞的ss DNA断裂，与这些细胞摒除丁香酚指令的解放基的身手缩短关联，又好像使caco-2细胞进攻在细胞周期的S期。Saravana Kumar Jaganathan [32] 等东谈主商议了丁香酚不错扼制结肠癌细胞系的增殖，跟着丁香酚浓度的增多，结肠癌细胞系的增殖身手逐渐下落，丁香酚通过进攻细胞周期G1来扼制细胞的增殖和指令细胞的凋一火，丁香酚还通过减少MMP，从而增多ROS的产生，由于ROS的增多导致了DNA的断裂，还伴跟着P53的激活和PARP的裂解增多，临了，导致caspase-3增强从而指令着结肠癌细胞的凋一火。刘明华 [33] 等东谈主发现丁香的活性部分不错彰着扼制结直肠癌细胞的增殖，通过Hoechst 33258染色结果发现细胞出现典型的凋一火形式特征，如凋一火小体。道理的是，丁香活性部分不光引起细胞的凋一火，还导致细胞自噬，LC3的抒发下调，由于PI3K/Akt/mTOR信号通路在通过不同的阶梯调整细胞凋一火和自噬方面演出者蹙迫的扮装，丁香活性部分作用后扼制了PI3K/Akt/mTOR信号通路成员的磷酸化，因此咱们不错发现丁香通过进攻细胞周期，DNA毁伤，自噬和线粒体阶梯导致结肠癌的凋一火扼制其增殖。
3.3. 玄色素瘤
玄色素瘤是最具侵袭性和致命的皮肤癌之一 [34] ，产生于环境和遗传因素引起的表皮的玄色素细胞的恶性滚动，是白东谈主群中肿瘤助长最赶紧的一类肿瘤。当今的手术诊疗、化疗药物，免疫诊疗均不可令东谈主郁勃。因此防患和早期会诊是免强这种肿瘤的独一灵验本事。Rita Ghosh商议发现，丁香酚好像扼制玄色素瘤体内和体外的助长，扼制细胞的蜕变，由于E2F1转录因子为玄色素瘤细胞的增殖提供了助长能源，丁香酚通过扼制E2F1的活性，使细胞进攻在细胞周期的S期，从而扼制玄色素瘤的助长 [35] 。还有一些学者商议发现丁香不错报怨细胞骨架而导致细胞结构的改变导致细胞质回缩、萎缩、细胞裂解和细胞零碎，从而使细胞质膜的冒失，并伴有线粒体的毁伤，从而导致ROS的产生和细胞周期G2M期清除，由于Bax在线粒体依赖性凋一火阶梯中起着关节作用，从而导致Bax过抒发和DNA毁伤关联，最终形成凋一火小体并指令细胞凋一火 [36] ，道理的是，丁香酚的异构体，丁香酚溴化二聚体，是最灵验的丁香酚繁衍物，好像暴知道对玄色素瘤细胞的抗增殖作用，进攻细胞的增长，从而促进玄色素瘤细胞的凋一火，而不影响泛泛细胞的助长 [37] 。因此丁香看成诊疗玄色素瘤有着纷乱的后劲，固然当今调控的机制不太明晰，也为以后的商议提供了宗旨。
3.4. 宫颈癌
宫颈癌是全天下妇女中第四大常见癌症，约有6.5%的妇女在75岁之前患宫颈癌。中国和印度共占全球宫颈癌的三分之一以上，中国有10.6万个病例和4.8万东谈主升天，印度有9.7万个病例和6万东谈主升天 [38] ，东谈主乳头瘤病毒(HPV)感染仍然是宫颈癌的一个主要因素，其他遗传和表不雅遗传因素也参与了宫颈癌的潜在发病机制 [39] ，Arunava Das等商议发现，丁香中最主要的因素等于丁香酚，丁香酚在作用于Hela细胞后，不错彰着发现扼制宫颈癌细胞的助长，并跟着药物浓度的增多细胞形式也跟着出现了改变，并出现了凋一火的细胞解体同期也伴有促凋一火BAX基因卵白的抒发飞腾 [40] 。Arif Hussain商议也发现，丁香酚以浓度依赖的表情扼制Hela细胞的生涯，但是道理的是，丁香酚与GEM集中使用出现了协同作用，从而增强了化疗药的敏锐性，缩短了化疗药对泛泛细胞带来的反作用，也通过指令HeLa细胞中caspase 3介导的凋一火。丁香酚作用后抗凋一火基因Bcl-2抒发彰着缩短，COX-2基因抒发缩短，IL-1b看成促炎因子抒发也缩短 [41] ，Moustafa Fathy等讲明了丁香酚有着彰着缩短了Hela细胞的升值率，并以浓度时辰的依赖增多了乳酸脱氢酶的开释，更道理的是丁香酚与顺铂和X射线的集中不错增强协同作用。丁香酚增多了caspase-3和Bax、Cyt-c、caspase-3和caspase-9的抒发，缩短了Bcl-2、Cox-2和IL-1β的抒发 [42] ，Debolina Pal等发现丁香酚不错通过LIMD1、RBSP3和p16的抒发下调来扼制细胞增殖通过细胞周期G1S期进攻，况且通过下调DNMT1的DNA低甲基化来提升化疗的效力 [43] 。因此不错发现丁香酚主要通过细胞周期的进攻和线粒体凋一火的阶梯指令细胞升天。
3.5. 胃癌
国产视频偷拍a在线观看胃癌是全天下最常见的癌症之一，亦然癌症联系升天第三大原因 [44] ，具有高度侵袭性的恶性肿瘤，胃癌是一种多因素的疾病，环境和遗传因素都会对其发生和发展产生影响，胃癌的发病率也跟着年岁的增长而增长 [45] ，但是丁香活性因素的基础商议中均提到了丁香具有抗胃癌的作用，Arnab Sarkar等发现丁香酚通过靶向TGF-β信号传导来扼制胃癌的蜕变，丁香酚还能缩短MMP-2和MMP-9的抒发来扼制胃癌细胞的蜕变和侵袭并不错通过缩短E-cadherin和间质基因如vimentin、snail和slug的抒发来讲明丁香酚不错扼制细胞的蜕变和侵袭 [46] 。Palrasu Manikandan通过N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)指令大鼠胃癌模子，来检测丁香酚对大鼠胃癌的防患作用，但是丁香酚作用后，缩短了MMP-2、MMP-9、VEGF和VEGFR1、Bcl-2和Bcl-xL的抒发并增多了TIMP-2和RECK、Bax、Bid、Bad、Apaf-1、cytochrome C和caspase-9的抒发，标明丁香酚通过线粒体阶梯指令细胞凋一火。其机制包括扼制Bcl-2，同期刺激促凋一火的Bax、Bid和Bad的抒发，导致cytochrome C从线粒体开释，并激活caspases。因此丁香酚不错通过线粒体凋一火阶梯指令细胞凋一火并扼制胃癌蜕变、侵袭和血管生成 [47] 。
3.6. 肺癌
数据暴露 [48] 肺癌是全球畴昔几十年来最常见的会诊癌症，2018年，猜度有210万例新的肺癌会诊占全球癌症包袱的12%，抽烟是占悉数肺癌会诊的最主要危境因素，Sarmistha Banerjee等 [49] 发现丁香水溶剂不错防患苯并(a)芘指令的小鼠早期肺部的病变，从而扼制肺部病变中细胞增殖，同期也诱发细胞的凋一火，上调促凋一火卵白P53和Bax的抒发，下调抗凋一火卵白Bcl2的抒发。当丁香水溶剂作用后Caspase3卵白的抒发上调，丁香水溶剂还能下调COX-2、cMyc、HRAs促助长卵白的抒发。Li Fangjun等 [50] 发现丁香酚具有扼制肺癌A549细胞的助长和促进细胞的凋一火，其机制可能是通过扼制PI3K/Akt阶梯和MMP的活性来扼制肺癌细胞的助长蜕变和侵袭身手。环氧化酶-2(COX-2)的抒发与细胞增殖和设施性细胞升天的关联，不错推测丁香具有化学防患的后劲。Zhilei Cui [51] 等商议发现丁香酚能扼制非小细胞肺癌异种移植肿瘤的助长和体外H1975细胞系的助长，其机制P65是TRIM59的上游转录因子，TRIM59是p65的直接靶点，丁香酚扼制了p65的抒发，随后下调了TRIM59的抒发，导致丁香酚不错扼制异种移植肿瘤中NF-κB调控TRIM59的抒发来扼制肿瘤的助长。Pritha Choudhury [52] 商议发现丁香酚不错扼制A549细胞系的助长和迁徙，道理的是，丁香酚对NDEA指令的小鼠肺癌模子具有彰着的化学防患作用，不错保护系统免受致癌物的无益影响，从而蔓延小鼠的存活时辰，其机制是丁香酚灵验地下调了β-catenin来调控的CSC象征物的抒发从而达到了化学防患的作用。
3.7. 白血病
白血病看成一种无为疾病的液体的肿瘤，与实体肿瘤不同的是白血病具有独有的先天蜕变和侵袭的身手，时时纰谬力很强，因此诊疗起来是具有挑战性的疾病之一 [53] 。Chae-Bin Yoo [54] 发现丁香酚不错扼制HL-60细胞助长，当细胞用40 mM丁香酚处分后，通过细胞内硫醇的赶紧耗竭产生多数的ROS指令HL-60细胞的凋一火。缩短抗凋一火卵白bcl2的水平，指令细胞色素c开释到胞浆，从而导致细胞升天，也发现丁香酚处分的HL-60细胞在琼脂糖凝胶电泳法中出现DNA片断化和DNA梯带形成等细胞凋一火特征。还有学者商议发现，丁香酚通过线粒体阶梯指令RBL-2H3细胞凋一火并发扬出核浓缩和离散，细胞核的形式和升天的细胞跟着时辰的增多而增多，丁香酚也会导致细胞色素c从线粒体开释到胞浆中，从而导致线粒体中的P53在SER15上被磷酸化从而指令细胞的凋一火 [55] 。
3.8. 其他肿瘤
Hyang Nam [56] 等商议发现具有抗氧化活性的丁香酚可扼制与东谈主类纤维赘瘤细胞蜕变，通过扼制PMA刺激的HT1080细胞中的MMP-9活性，丁香酚也可通过灭活ERK对MMP-9透露扼制作用。丁香酚处分也可彰着扼制DNA的氧化毁伤，丁香酚不错看成防患与氧化应激关联的蜕变的优良药剂。有学者 [57] 商议标明丁香酚通过线粒体阶梯参与东谈主胶质母细胞瘤的凋一火，通过增多活性氧(ROS)的产生、缩短线粒体膜电位、开释细胞色素c和激活caspase-9/caspase-3指令细胞凋一火。丁香酚在DBTRG-05MG细胞中，通过指令PLC依赖性地从内质网开释Ca2+而诱发[Ca2+]i飞腾，并可能通过TRPM8或PKC敏锐通谈引起Ca2+流入。道理的是，Xiaopeng Sun [58] 商议发现丁香酚和胡椒碱与聚羟基丁酸/聚乙二醇纳米复合材料(Eu-Pi/PHB-PEG-NC)搀杂在一都，不错通过扼制PI3K/AKT/mTOR信号通路来扼制鼻咽癌(C666-1)细胞助长，但是引起鼻咽癌细胞凋一火的机制是通过caspase3、caspase8和caspase9的抒发飞腾和bcl-2抒发的下落关联。Rita Ghosh [59] 等发现丁香酚和2-甲氧基雌二醇(2-ME2)集中使用，不错导致细胞形式发生改变，并指令不依赖雄性激素的前方腺癌细胞的助长，并在较低的浓度下指令了前方腺细胞的细胞凋一火，有着很强的协同作用，集中使用也可使细胞周期进攻在G2M期和线粒体膜电位的丧失，最终导致抗凋一火卵白Bcl-2的抒发彰着减少，而促凋一火卵白Bax的抒发增强。Syed S. Islam商议发现丁香酚和顺铂连用诊疗卵巢癌有着出东谈主预见的效力，丁香酚和顺铂的规矩组合通过Notch-Hes1信号通路对卵巢癌干细胞起到了扼制体内肿瘤的助长，也对卵巢癌SKOV3和OV2774细胞系助长扼制，作用是时辰和浓度依赖的，道理的是先加入顺铂后再加入丁香酚则暴知道锐利的协同作用，集中诊疗可防护卵巢癌细胞的自我更新和侵袭行径，缩短了癌症干细胞的比例和自我更新身手，从而显赫提升了肿瘤动物的无病生涯率 [60] 。丁香酚对纤维赘瘤、胶质母细胞瘤、鼻咽癌，前方腺癌及卵巢癌的商议尚未几见。
4. 小结与瞻望
比年来，丁香看成一种厨房中常见的香料，具有无毒性和无反作用的有利效力，得回了好多学者的商议，丁香的抗肿瘤机制也被越来越多的学者所发现，丁香具有精湛的抗肿瘤作用，其机制是通过扼制多种癌细胞的增殖、细胞周期的进攻、线粒体凋一火阶梯、扼制细胞迁徙侵袭和导致细胞自噬等多种阶梯促进细胞凋一火。课题组与其他团队合营也分析了丁香乙醇索求物的各主要灵验因素，但发现莫得任何单一因素的疗效像粗提物那样有疗效，尽管都有一定效力，指示粗提物的效力是多种因素的复合营用。但是咱们本质也发现丁香乙醇粗提物对胰腺癌细胞系在体外培养条目下有着很好的扼制作用，扼制细胞的克隆形成，扼制细胞的迁徙和侵袭，导致细胞周期进攻和指令细胞的凋一火，丁香在各式肿瘤中有着不同的作用，具体的分子机制还有待进一步的商议。
著述援用
秦振伟，廖德仲. 丁香灵验因素在抗肿瘤方面的商议进展Research Progress on Antitumor Effects of Active Components of Clove[J]. 临床医学进展， 2023， 13(04): 6826-6834. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.134955
参考文件唐嫣 白虎
